Lund團隊這個研究闡明了腫瘤相關淋巴管外排T細胞的機制，以及被外排的T細胞類型和特點，讓我們對癌症免疫治療有了新的認知。
在臨床治療中，最讓人無奈的可能是免疫排斥型腫瘤了。
這類腫瘤看上去明明被T細胞包圍了，但是免疫治療效果卻不盡如人意。究其原因，在于腫瘤周圍的這些T細胞只圍觀不動手。
爲了破免疫排斥型腫瘤設的局，科學家們付出了不少努力。有研究發現，腫瘤相關成纖維細胞産生的膠原纖維會沈積在腫瘤實質周圍，形成了一道保護屏障，T細胞過不去只能隔牆觀望[1]。
也有研究团队在研究包围在肿瘤周围的T细胞究竟是从哪里来的，纽约大学朗格尼健康中心Amanda W. Lund团队就是其中之一。
近日，Lund團隊在著名期刊《自然·免疫學》上發表了一項重要研究成果[2]，讓我們再一次見識到了腫瘤對付免疫細胞的手段。
他們發現，在腫瘤的調控下，腫瘤相關淋巴管內皮細胞會産生趨化因子CXCL12，T細胞（主要表達幹性標志物TCF1）表面的受體CXCR4結合並識別CXCL12後，就會順著淋巴管離開腫瘤內部，被封存在腫瘤的周圍。
需要注意的是，這個過程還受腫瘤抗原的調節。具體來說，高親和力抗原可以下調CXCR4，並上調CXCL12誘餌受體的表達，從降低而T細胞對CXCL12的敏感性，增加T細胞留在腫瘤內的機會。遺憾的是，腫瘤中存在大量低親和力抗原，以及低親和力抗原呈遞細胞，因此腫瘤中很多T細胞被排到腫瘤之外。
不過，Lund團隊的研究表明，抑制CXCR4的活性或者CXCL12的産生，可以讓T細胞留在腫瘤內，增強治療效果。
论文首頁截图
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在臨床前模型中，也有科學家注意到CD4或CD8陽性T細胞會通過淋巴管離開腫瘤微環境[3]。不過背後的機制，一直還無人知曉。
Lund團隊推測，淋巴管介導了效應CD8陽性T細胞的外排，進而限制了具有廣泛功能的T細胞在腫瘤微環境中的積累。他們以黑色素瘤爲研究對象，驗證了上述推測。
與其他研究一樣，他們也在黑色素瘤小鼠模型中觀察到了免疫排斥現象：腫瘤周圍的淋巴管附近聚集了大量的CD8陽性T細胞，而腫瘤中T細胞卻非常少。
黑色素瘤小鼠模型中的免疫排斥現象
如果抑制腫瘤相關淋巴管的形成的話，腫瘤中的T細胞就會增加。由于循環中的T細胞水平保持不變，且淋巴管缺陷的腫瘤微環境中T細胞增殖水平降低，因此可以認爲淋巴管確實是腫瘤外排T細胞的通道。
基于小鼠體內的實驗，Lund團隊發現具有腫瘤抗原特異性的T細胞會被排出腫瘤，即使是表達高親和力TCR的T細胞也被排出腫瘤。從轉錄組水平來看，瘤內的CD8陽性T細胞富集了在耗竭期間上調的基因，而排到腫瘤之外的CD8陽性T細胞則富集了在耗竭期間下調的基因。
值得注意的是，被排出肿瘤的干性标志物TCF1阳性，而保留在肿瘤内的T细胞不表达。我还记得埃默里大学医学院Haydn Kissick团队2019年发表在《自然》上的一项重磅研究成果[4]：肿瘤中存在的幹細胞樣CD8陽性T細胞是免疫治療的關鍵，它們會與抗原呈遞細胞相互作用，組成一個個獨立的抗癌“根據地”。
幹細胞样T细胞是免疫治疗的基石[5]
將這兩個研究結合起來看，就會發現，腫瘤通過淋巴管的外排作用，拔除了免疫細胞在腫瘤中的“根據地”。
在對比人體數據和小鼠數據之後，Lund團隊還發現從腫瘤微環境中排出的T細胞與富集在免疫治療響應者腫瘤中的T細胞更爲相似。因此，抑制T細胞外排，就有可能增強患者對免疫治療的反應。
要想找到抑制T細胞外排的方法，就得先搞清楚腫瘤相關淋巴管調控T細胞外排的機制。
Lund團隊的研究結果表明，腫瘤相關淋巴管內皮細胞會産生趨化因子CXCL12，CXCL12與T細胞表面的受體CXCR4結合後，會促進T細胞順著淋巴管離開腫瘤，被封存在腫瘤的外圍。而阻斷CXCL12-CXCR4信號通路，就可以將T細胞留在腫瘤內。
CXCL12與T細胞外排
有意思的是，CXCR4的表達水平取決于TCR的親和力，TCR與抗原的親和力越強，CXCR4的水平越低，T細胞留在腫瘤內的可能性就越大；TCR與抗原的親和力越低，CXCR4的水平越高，T細胞留在腫瘤內的可能性就越小。Lund和他的同事認爲，腫瘤微環境中的抗原極其多樣，而這種多樣性及親和力的差異，會導致腫瘤內效應T細胞的異質性較強。
上述機制表明，CXCL12-CXCR4信號通路是提高免疫治療效果的關鍵所在。基于小鼠的研究，Lund團隊發現，CXCR4抑制劑確實能提高PD-L1抑制劑的治療效果，甚至特異性消除淋巴管的CXCL12就可以顯著抑制腫瘤的生長。
总的来说，Lund團隊這個研究闡明了腫瘤相關淋巴管外排T細胞的機制，以及被外排的T細胞類型和特點，讓我們對癌症免疫治療有了新的認知。
更重要的是，他們還找到了改善免疫治療效果的潛在方法。Lund和他的同事表示，未來他們會圍繞腫瘤相關淋巴管展開更深入的研究，尋找更多延長T細胞在腫瘤內停留時間的方法。
參考文獻：
[1].Grout JA, Sirven P, Leader AM, et al. Spatial positioning and matrix programs of cancer-associated fibroblasts promote T cell exclusion in human lung tumors. Cancer Discov. 2022. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1714
[2].Steele, M.M., Jaiswal, A., Delclaux, I. et al. T cell egress via lymphatic vessels is tuned by antigen encounter and limits tumor control. Nat Immunol. 2023. https://doi.org/10.1038/s41590-023-01443-y
[3].Li Z, Tuong ZK, Dean I, et al. In vivo labeling reveals continuous trafficking of TCF-1+ T cells between tumor and lymphoid tissue. J Exp Med. 2022;219(6):e20210749. doi:10.1084/jem.20210749
[4].Caroline S. Jansen, Nataliya Prokhnevska, Viraj A. Master, et al. An intra-tumoral niche maintains and differentiates stem-like CD8 T cells[J]. Nature, 2019. DOI：10.1038/s41586-019-1836-5
[5].Kumar Vodnala S, Restifo NP. Identifying the source of tumour-infiltrating T cells. Nature. 2019;576(7787):385-386. doi:10.1038/d41586-019-03670-6
