近日，中国科学技术大学生命科学与医学部曾筑天团队在Journal of Clinical Investigation上在线发表了题为In situ expansion and reprogramming of Kupffer cells elicits potent tumoricidal immunity against liver metastasis的研究论文。该研究揭示了肝转移癌逃逸肝脏驻留巨噬细胞（Kupffer cells, KC）免疫監視的新機制，開發了原位靶向擴增並重塑KC抗腫瘤功能的新方法，在多種終末期肝轉移癌動物模型中實現了腫瘤清除，從而爲臨床上轉移性肝癌的免疫治療策略開發提供了新思路。

超過90%的癌症患者死于腫瘤轉移，其中腫瘤肝轉移十分常見並且預後極差。当前对于肝转移癌的临床治疗手段依旧有限，且由于肝脏免疫耐受特性使其对基于T细胞的免疫治疗策略响应不佳，亟需开发更为有效的免疫治疗方案。

肝髒中駐紮著機體數目最多的一群組織巨噬細胞KC，因其超強的吞噬功能和極快的免疫響應速度構成了肝髒天然免疫監視的核心環節。研究人員通過特異性清除KC證實其在腫瘤肝轉移早期發揮著重要的抗腫瘤功能，而在肝轉移癌後期發生了功能失調。進一步結合臨床樣本和動物模型，研究發現肝轉移癌可逐步誘發癌旁KC選擇性丟失，致使其無法進入癌竈發揮抗腫瘤效應。基于此發現，研究人員開發了攜帶CRISPR-CasΦ元件的低毒性工程化大腸杆菌，可特異性靶向KC並對其實現原位基因編輯。通過此方法定向失活KC中調控巨噬細胞增殖及功能的兩個關鍵轉錄因子c-Maf和MafB，可以誘導癌旁KC急劇擴增並發生促炎性功能轉變，從而顯著增強KC在癌竈中的浸潤及其對腫瘤細胞的啃噬作用，進而重塑腫瘤免疫微環境並誘發長時有效的抗腫瘤T細胞應答。這一策略在黑色素瘤、結直腸癌和肺癌等多种肿瘤肝转移终末期小鼠模型上有效实现了肿瘤清除。该研究为原位操控肝脏巨噬细胞命运及功能提供了新方法，对肝转移癌等肝脏疾病防控具有潜在应用价值，也为基于巨噬细胞的腫瘤免疫治疗带来了新思路。

Kupffer細胞原位基因編輯治療肝髒轉移瘤原理示意

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