CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床
CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫療法。該療法是一種出現了很多年但近幾年才被改良使用到臨床中的新型細胞療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被 认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。
这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实 验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产 生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。
近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病，具有更广阔的应用空间。基于此，针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展，小编进行一番盘点，以飨读者。
1.Lancet：利用CAR-T細胞成功治療第二種自身免疫性疾病
doi:10.1016/S0140-6736(23)00023-5
CAR-T细胞对抗合成酶抗体综合征表现的影响。图片来自Lancet, 2023, doi:10.1016/S0140-6736(23)00023-5。
當41歲的S先生去年注意到他得健康狀況急劇惡化時，他最初將其歸結爲病毒感染。然而，當他的健康狀況急劇惡化時，他突然不能再移動超過幾英尺，而且幾乎無法站起來。他的症狀是由一種影響他的肌肉、關節、皮膚和肺部的嚴重自身免疫性疾病---屬于抗免疫性肌肉炎症---引起的。他得診斷结果是抗合成酶抗体综合征（anti-synthetase syndrome）。
就S先生而言，所有用于抑制免疫系统的传统疗法都失败了。他被CAR-T细胞疗法所拯救。埃尔朗根大学附属医院的Andreas Mackensen教授解释说，“CAR-T细胞是对从患者血液中提取的T细胞进行基因改造，使之携带识别靶细胞抗原CD19的携带嵌合抗原受体（CAR）。一旦将CAR-T细胞给送回到患者体内，CAR就能让这些经过基因改造的T细胞特异性靶向引发这种疾病的细胞。”
在接受CAR-T细胞输注后，S先生的健康状况有了极大的改善：他的肌肉、肺部和关节的炎症几乎完全消失了。他的力量、表现和耐力都恢复了。论文第一作者Fabian Müller 博士说，“特别令人惊讶的是，S先生能够停止服用所有的免疫抑制药物，特别是皮质类固醇，而且这种疾病却没有再次复发。”在接受CAR-T细胞治疗的六个月后，S先生已从这种自身免疫性疾病中完全康复了。
2.兩篇論文表明異體CAR-T細胞有望治療B-ALL白血病
doi:10.1016/S2352-3026(22)00245-9; doi:10.1158/2767-9764.CRC-22-0175
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共有25名患有复发性或治疗抵抗性B-ALL的成年患者，他们没有其他治疗选择，之前已接受了化疗药物氟达拉滨（fludarabine）和环磷酰胺（cyclophosphamide）的治疗，其中一些人还接受了一种名为阿仑单抗（alemtuzumab）的抗体。然后，所有患者都接受了名为UCART19 的“现成的”CAR-T细胞，并对不良事件和疾病反应进行了跟踪。
UCART19治療的副作用被認爲是可控的，沒有意外的並發症。48%的治療患者獲得了完全緩解，平均持續7.4個月。有疾病反應迹象的患者體內的UCART19增殖水平高于無反應者。進一步的分析還發現，阿侖單抗治療是UCART19增殖和疾病反應的必要條件。
3.Cell Rep Med：通过抑制常规的信号通路或有望改善CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的疗效
doi:10.1016/j.xcrm.2023.100917
近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports Medicine上题为“CD28-CAR T-cell activation through FYN kinase signaling rather than LCK enhances therapeutic performance”的研究报告中，来自新加坡国立大学等机构的科学家们通过研究表示，通过抑制常规的信号通路或许就有望改善CAR-T细胞在治疗实体瘤上的疗效。
研究者表示，在CAR-T細胞中（CAR-T細胞療法需要的特定形式的T細胞）存在著諸如CD28的細胞信號蛋白和淋巴細胞特異性蛋白酪氨酸激酶（LCK），細胞信號轉導是細胞開啓或關閉特定細胞過程和功能的一種特殊過程，其能作爲細胞信號通路上的檢查點來發揮作用，對于激活細胞來殺滅腫瘤細胞非常重要。爲了解決CAR-T細胞療法療效和成本的問題，研究人員通過聯合研究發現，在攜帶CD28的CAR-T細胞中，LCK在細胞信號轉導過程中是非必要的，當其被幹擾時，名爲FYN的另一種蛋白就能接管細胞信號。
Cell Reports Medicine (2023). DOI:10.1016/j.xcrm.2023.100917。
而在细胞信号通路中，FYN蛋白是后期的开关之一，然而，由于LCK蛋白在T细胞激活过程中是最主要的开关，在正常的CAR-T细胞中，LCK信号途径通常也是被激活的主要途径，因此当LCK信号被干扰时FYN信号通路就会进行接管。在使用实验室肿瘤模型进行研究时，研究者发现， LCK被干扰的CAR-T细胞会表现出抗肿瘤疗效的增加，而这是FYN信号通路传导的结果，这是因为CAR-T细胞能在体内持续更长时间并会继续杀死肿瘤细胞。
4.Nat Biotechnol：科学家利用一种特殊的分子锚开发出了更加有效的CAR免疫疗法
doi:10.1038/s41587-022-01650-2
在细胞免疫疗法中用于识别癌症的关键蛋白中加入一种分子锚或能使得疗法明显更加有效，近日，一篇发表在国际杂志Nature Biotechnology上题为“Synapse-tuned CARs enhance immune cell anti-tumor activity”的研究报告中，来自美国圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们通过研究发现，携带特殊锚定蛋白的免疫细胞或能增加对癌症的杀伤力，无论其细胞类型或靶向作用的癌症类型如何。
分子锚（molecular anchor）概念是一种改善基于嵌合抗原受体（CAR）免疫疗法的新型设计，如今CARs在临床中表现出了一定的研究前景，但尚未在更为广泛的肿瘤类型中取得广泛的成功。研究者Peter Chockley说道，如今我们已经想出了一种新方法来更有效地结合并靶向作用癌细胞。锚定域的设计是模块化的、通用以及跨物种的，我们发现，其能在多种CARs和免疫细胞类型（NK细胞和T细胞）中发挥作用。如今科学家们能通过在人类免疫细胞表面添加工程化的CAR蛋白来对其重编程从而靶向作用癌细胞，CAR-T细胞在临床中治疗特定类型的癌症（比如复发性白血病等）方面展现出了一定的成功，然而，其却并不能成功治疗实体瘤，部分原因是因为免疫细胞激活的相关问题。
科學家利用一種特殊的分子錨開發出了更加有效的CAR免疫療法。圖片來源：Nature Biotechnology (2023). DOI:10.1038/s41587-022-01650-2。
這項研究中，研究人員發現了一種能在免疫細胞內部錨定CAR分子的新方法，其能促使細胞更容易地被激活，而且相比傳統的CARs而言能更加有效地殺滅癌細胞，這種錨定的CARs能增加攜帶多種腫瘤類型的動物模型的生存率，包括肺癌、骨癌和脑癌等。医学博士Stephen Gottschalk表示，锚定域的发现能很容易地转化为早期的临床检测中，其并不需要任何其它新的技术，我们坚信，这种方法需要在临床中进行测试，因为此前并未有人这样尝试过，而且在临床前研究中其看起来非常有希望。
5.NEJM：臨床試驗表明CAR-T細胞療法Ide-cel可用于治療複發性、難治性多發性骨髓瘤
doi:10.1056/NEJMoa2213614
根据一项新的研究，对于事先经过治疗的复发性、难治性多发性骨髓瘤患者，靶向B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen, BCMA）的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法---idecabtagene vicleucel（ide-cel）---能够延长这些患者的无进展生存期，并促进病情缓解。相关研究结果于2023年2月10日在线发表在NEJM期刊上，论文标题为“Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma”。
在这项新的研究中，西班牙纳瓦拉大学诊所的Paula Rodriguez-Otero博士及其同事们进行了一项国际3期临床试验，涉及复发性、难治性的多发性骨髓瘤成人患者，他们之前接受了2至4种治疗方案，对最后一种治疗方案有抵抗性。共有386名患者被随机分配到ide-cel和五种标准治疗方案中的一种（分别为254和132名患者）。
這些作者發現，在中位隨訪18.6個月時，ide-cel組和標准治療方案組的中位無進展生存期分別爲13.3和4.4個月（疾病進展或死亡的危險比爲0.49）。
在ide-cel組和標准治療方案組中，分別有71%和42%的患者出現緩解；完全緩解的患者分別爲39%和5%。關于總生存期，數據尚不成熟。ide-cel組和標准治療方案組中分別有93%和75%的患者發生了3級或4級的不良事件。88%接受ide-cel治療的患者發生了細胞因子釋放綜合征，15%的患者發生了研究人員確認的神經毒性效應。
6.Nat Commun：在制造过程中对CAR-T细胞进行个性化刺激有望让个性化CAR-T细胞疗法成为现实
doi:10.1038/s41467-023-36126-7
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图片来自Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-36126-7。
通过使用人工抗原呈递细胞模拟支架（antigen-presenting cell mimicking scaffold, APC-ms），这些作者能够微调T细胞刺激的水平，以匹配从白血病患者那里获得的T细胞的表型，并显著增强它们在体外和体内的肿瘤清除能力。
Mooney說，“我們發現我們表明，由來自癌症患者的T細胞制成的CAR-T細胞産品通常不如來自健康人的CAR-T細胞産品的功能強。利用一種精確可控的密切模擬自然抗原呈遞的生物材料方法將CAR-T細胞抗原刺激劑量與患者T細胞的表型相匹配，可以大大改善它們的功能。這種方法可能能進一步實現CAR-T細胞治療的個性化，並消除目前T細胞制造中存在的不足。”
7.Nat Med：临床试验表明用供体CAR-T细胞有望治疗骨髓瘤患者
doi:10.1038/s41591-022-02182-7
在一项新的研究中，来自美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员发现捐赠的白细胞可以有效地作为嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）疗法的一部分来治疗骨髓瘤患者。相关研究结果于2023年1月23日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Allogeneic BCMA-targeting CAR T cells in relapsed/refractory multiple myeloma: phase 1 UNIVERSAL trial interim results”。
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CAR-T细胞浓度按反应分层。图片来自Nature Medicine, 2023, doi:10.1038/s41591-022-02182-7。
這項臨床試驗涉及向43名要麽對其他治療方法反應不佳要麽已經癌症複發的骨髓瘤患者提供不同數量的在體外培養的經過基因改造的T細胞。此外，還對捐贈的T細胞進行了額外的基因改造，以使它們不太可能遭受供者免疫系統的攻擊。
每位患者還被給予抗體，以減少免疫系統靶向攻擊這些捐贈的T細胞的機會。測試顯示，超過一半的志願者患者（55%）對該療法有積極反應。該療法也被認爲是安全和可行的。這些作者表示，他們的臨床試驗是成功的，並計劃繼續他們的研究工作，以改善結果。
8.Nat Commun：识别出驱动T细胞耗竭的关键基因 或有望帮助开发出更有效的抗癌免疫疗法
doi:10.1038/s41467-022-35583-w
一场艰苦的战斗需要耐力，白细胞在对抗癌症时也是如此，或者更具体地讲，T细胞（或T淋巴细胞）是参与机体免疫系统抵御癌细胞的重要白细胞，然而在这场战斗中T细胞可能会被耗竭并变得疲惫不堪。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Deletion of SNX9 alleviates CD8 T cell exhaustion for effective cellular cancer immunotherapy”的研究报告中，来自巴塞尔大学等机构的科学家们通过研究识别出了一种特殊基因，其似乎会促进T细胞的耗竭。
T淋巴細胞的耗竭是20多年來科學家們一直面臨的一大研究難題，當長期暴露于腫瘤細胞後，T細胞就會進入到一種耗竭的狀態並變得不再那麽有效，盡管其能幫助識別有害的腫瘤細胞，但卻不會産生很多的物質來消除腫瘤細胞，此外，T細胞也不再會發育爲記憶T細胞，後者對于支持宿主機體的免疫反應至關重要。
研究人员利用CRISPR/Cas9技术逐一灭活基因病分析了多种基因的功能，这或许就能帮助他们识别出调节T细胞耗竭的特殊基因，当名为SNX9的基因处于失活状态时，T细胞仍然会保持功能，即使其在肿瘤附近的时间更长。研究者Marcel Trefny说道，SNX9基因似乎会增加短期的机体免疫反应，这在每个小时都能解决疾病的情况下或许被证明是非常重要的，然而在实验中，抑制SNX9基因的功能或能通过减少过度的刺激信号来对免疫细胞的活性进行更为精确地调整，因此，T细胞的活性或许就会在更长的时间内得到保持。研究者还发现，T细胞在发挥功能后并不是简单地死亡，而是频繁地发育为记忆T细胞，该基因所扮演的关键角色或为后期科学家们开发更为有效的免疫疗法开辟新的路径。（生物谷 Bioon.com）
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